Skromni povojni začetki socializiranega zdravstva od privatnih ordinacij do graditve zdravstvenih ustanov v 50. letih so sloneli na izredno razdrobljeni organizaciji samostojnih ustanov, zgrajenih in delujočih za potrebe tovarn, občin, mesta ali celo širšega območja. Vse večje potrebe in zahteve občanov ter lastna skrb za zdravje so z vso silo pospeševala širjenje števila ambulant, dispanzerjev, centralnih ustanov in obratnih ambulant. Ta mreža zdravstvenih ustanov je bila med seboj slabo povezana.
Republiška skupščina je leta 1965 z novim Zakonom o zdravstvenem varstvu in zdravstveni službi SRS zavrla nadaljnjo samovoljno rast in širjenje zdravstva ter postavila temelje smotrne strokovne organizacijske sheme osnovnega zdravstvenega varstva. Omenjeni zakon je določal, da je v urbanih središčih lahko samo en zdravstveni dom. Za Ljubljano je bil to pomemben, čeprav ne nepričakovan ukrep, saj je bilo več kot očitno, da razdrobljena zdravstvena služba ni več kos vedno večjim zahtevam po učinkovitejšem, kvalitetnejšem in cenejšem zdravstvenem varstvu. ZD Ljubljana je na podlagi sklepa z dne 22.11.1967 ustanovilo Mesto Ljubljana (danes Mestna občina Ljubljana). Po predhodnih pripravah je bilo 1.1.1968 tako daleč, da se je takrat 25 samostojnih zdravstvenih zavodov osnovnega zdravstvenega varstva na območju ljubljanskih občin in občine Grosuplje združilo v en sam zdravstveni dom.
Novi ZD Ljubljana je bil po združitvi enotna organizacija z delavskim svetom in medicinskim svetom kot najodgovornejšima organoma za strokovni in poslovni razvoj. Organizacija ZD Ljubljana po službah in dejavnostih je omogočala, da z enotnim programom in željami nudi občanom enako dostopno in strokovno pomoč. Združitev je prinesla skupna sredstva za nabavo sodobne opreme, nove specialistične kadre, izboljšanje pogojev dela ter enotne kriterije dela. Pod enim okriljem so bili združeni tudi vsi zdravstveni delavci, ki jim je bila naložena skrb za zdravstveno varstvo vseh prebivalcev mesta Ljubljane in občine Grosuplje.
Leto 1974 je prineslo novo spremembo in odločitev o organiziranju tozdov po funkcionalnem principu. Funkcionalna organiziranost je odkrila težave pri obvladovanju službe na tako velikem teritoriju, zato je že dve leti pozneje prišlo do nove organizacije tozdov po teritorialnem principu, in sicer s ciljem, da se zdravstveno varstvo bolj približa občanu. Zato so bili organizirani tozdi v vsaki ljubljanski občini in občini Grosuplje v okviru ZD Ljubljana (Center, Šiška, Bežigrad, Vič-Rudnik, Moste-Polje, Grosuplje). Izven tega načela je ostala organiziranost tozda Študentov, ki je nudila zdravstveno varstvo vsem študentom, ki se šolajo v Ljubljani.
Iz leta v leto je bilo v ZD Ljubljana zaposlenih več delavcev. Naraščalo je namreč tudi število prebivalstva, njihove potrebe in zahteve. Razvijala se je stroka in uvajale so se nove dejavnosti. Z dograjevanjem objektov in odpiranjem novih enot so se zmogljivosti osnovnega zdravstvenega varstva približale občanom. Uveljavljanje dispanzerske metode dela, zdravstvene vzgoje in novih diagnostičnih postopkov oz. dejavnosti je pripomoglo k dvigu strokovnosti po vseh varstvih. Največje število zaposlenih se je gibalo v letih 1988-1990, in sicer več kot dva tisoč. Nato se je začelo število zaposlenih postopno zniževati.
S sprejemom Zakona o zavodih leta 1991 in statutarnega sklepa se je v istem letu ZD Ljubljana organiziral v zavod kot ena pravna oseba s sedmimi organizacijskimi enotami, nastalimi iz bivših TOZD-ov.
Po letu 1990 so se obratne ambulante pričele ukinjati. Trend upadanja zaposlenih se je nadaljevalo v letih 1992 in 1993, ko se je začelo prvo podeljevanje koncesij. Največje število odhodov v zasebništvo je bilo v prvih šestih letih od 1992 do 1997. Do konca leta 2006 je odšlo v zasebno dejavnost 156,21 nosilcev dejavnosti. Marca 1993 se je na podlagi Zakona o zdravstveni dejavnosti in odloka Vlade RS izločila enota Študentov in se organizirala kot samostojni zavod. Konec aprila 1997 se je iz zdravstvenega doma izločila enota Grosuplje in se organizirala v dva samostojna zavoda (Grosuplje in Ivančna Gorica). Konec leta 1999 se je iz enote Šiška izločila področna enota Medvode, ki od 1.1.2000 deluje kot samostojni zdravstveni zavod.
Mestna občina Ljubljana je s sprejemom Odloka o ustanovitvi javnega zavoda Zdravstveni dom Ljubljana 3.7.1997 odločila, da je ZD Ljubljana samostojni zavod in poleg dotedanjim petim organizacijskim enotam dodala še organizacijski enoti Šentvid in SNMP.
V okviru ZD Ljubljana je od leta 1999 do 2009 delovala tudi enota preventive CINDI Slovenija.
18.7.2015 je bila ustanovljena nova enota Inštitut za raziskave in razvoj osnovnega zdravstva.
Zdravstvena dejavnost v ZD Ljubljana se danes opravlja v naslednjih organizacijskih enotah:
- ZD Ljubljana - Bežigrad, Kržičeva 10;
- ZD Ljubljana - Center, Metelkova 9;
- ZD Ljubljana - Moste-Polje, Prvomajska 5;
- ZD Ljubljana - Vič-Rudnik, Šestova 10;
- ZD Ljubljana - Šiška, Derčeva 5;
- ZD Ljubljana - Šentvid, Ob zdravstvenem domu 1;
- ZD Ljubljana - Splošna nujna medicinska pomoč - SNMP, Bohoričeva 4.
